都是做早筛，为什么益安博采血只要1 mL？

最近，益安博生物的”AIAIBDA肿瘤早筛”项目入选了早筛网的“早筛产品目录大全”。网页发布后，有位长期关注我们的夏女士反馈：“都是做早筛，为什么益安博采血那么少？你们才需要1mL，我看其他筛查试剂盒、肿瘤标志物啊，都是需要10 mL甚至更多。采这么少，会不会影响筛查的准确性啊？”  *AIAIBDA肿瘤早筛产品页截图* 这个问题问得很到位，”AIAIBDA肿瘤早筛”项目敢提出用1mL 做精准早筛，关键是基于两点：1）筛查靶标分子选择的科学性；2）产品检测机理的先进性。 **首先，我们需要了解一个科普小知识：血液里都有些什么？** 关于血液的组成，荷兰显微镜学家列文虎克1764年4月给英国皇家学会的书信中写道：”我发现血液是由水晶体般的雾状水组成，其中含有非常小的圆形球状物。“根据列文虎克的测量，用沙子作参照物，红细胞的直径大约为7.9375微米，体积是一颗细沙粒的2.5万分之一。在血液中，列文虎克之后还发现了血小板和白细胞。 现代科学发现，血液中的成分比起虎克先生的发现要复杂得多。除了血红细胞和血小板、B细胞、T细胞、外泌体、各种核酸、蛋白质、抗原抗体、细胞因子、以及癌症标志物（如CEA、AFP等）、循环/游离DNA(cfDNA/ctDNA)、循环肿瘤细胞（CTC）等都在循环系统的”高速公路“上川流不息。因此，通过检查血液，可以获取丰富的健康和疾病相关的数据，包括血常规指标、生化指标、微量元素和病毒感染指标等。这些指标可以反映出身体造血功能、免疫状态、代谢水平、器官功能、营养情况以及是否感染病毒等方面的状况，甚至进一步辅助医疗工作者实现对部分恶性肿瘤的早期发现。 肿瘤早筛，实际上就是在这个”高速公路“的海量信息流中找到肿瘤发生发展的特征信息。换句话说，携带特征信息的分子越稳定，丰度越高，越有助于提升筛查的准确性。  *图源：Image Creator from Microsoft Bing* **从靶标分子的稳定性上看，”AIAIBDA肿瘤早筛“有什么过人之处？** 我们不妨比较各种外周血信号分子在循环系统中的半衰期。（半衰期，即信号分子在外周血中浓度减半的时间。半衰期越长，信号分子越稳定，越容易获得精准结果；而半衰期越小，说明该信号分子的检测窗口期越短，准确检测难度越大）。 **1. 肿瘤标志物** 甲胎蛋白（AFP）在血液中的半衰期为5-7天； 癌胚抗原（CEA）：半衰期为2.5~5天； 碱性磷酸酶（ALP）：半衰期为2~3天； 前列腺特异性抗原（PSA）：半衰期为2~3天； 鳞状细胞癌抗原（SCC）：半衰期为2天； 黏液瘤相关糖类抗原（CA19-9）：半衰期为4~8天； 糖类抗原125（CA125）在血液中的半衰期为5-7天。 **2. 循环/游离DNA(cf/ctDNA)** cfDNA是指循环游离的DNA，主要来源于细胞凋亡过程产生的小而均匀的150~200 bp小片段DNA。研究表明，**血液中cfDNA的半衰期约为0.5-2小时，ctDNA的半衰期也较短，约为16分钟至2.5小时不等**，并且cfDNA和ctDNA在人体外周血中都较易于降解。这是因为外周血中存在多种核酸酶，以及一些其他的破坏性成分，这些成分容易分解DNA分子。同时，样本的保存和处理也容易影响cfDNA和ctDNA的稳定性。 **3. 循环肿瘤细胞（CTC）** CTC（循环肿瘤细胞）是指在血液中存在的来自实体瘤的肿瘤细胞，它们在体内的寿命较短且数量非常少。研究发现，CTC数量的变化可能与它们在循环中的生存时间有关。**CTC的寿命很短，通常只有几小时**，因此在采集、保存、运输、分离、检测和分析过程中也需要采取一系列措施，确保其完整性、稳定性，从而获得更为准确可靠的实验结果。 **4. ”AIAIBDA肿瘤早筛“的筛查靶点——T细胞表面受体蛋白（TCR）基因** 我们筛查的靶点是存活状态T细胞里的TCR基因，通过对其TCR蛋白短肽序列的进一步筛选，最终获得受检者罹患肿瘤风险的评估结果。TCR是表达于T细胞表面的一种免疫受体分子，可以通过特异性识别、结合抗原肽-MHC分子复合物来识别被感染或异常细胞表面的多样性抗原肽。因此，TCR也可作为血液中的信号分子用于疾病的检测。  *外周血中，T细胞的生命周期远大于CTC细胞/核酸分子* 互联网没有记忆，但免疫系统是有记忆的，当受到抗原刺激后，T细胞被激活增殖分化，参与反应并清除敌人，任务完成后，部分效应T细胞会进化为记忆T细胞，具有长期存活的能力且可以在下一次遭遇相同的抗原时快速发挥效应，为身体提供持久的保护。 **正常的T细胞在体内的存活时间为数月到数年，其中记忆T细胞甚至可以达到20年之久，**它如同人体的史书一般，忠实的记录体内发生过的一切。通过TCR检测肿瘤，不用担心像其他信号分子一样，会被循环系统的免疫系统攻击、泛素或核酸酶降解。在TCR细胞长期存活的情况下，随时能够获得体内肿瘤风险的真实状况。 **从靶标分子的丰度性上看，为什么说1mL血就能够保证早筛的准确性？** 肿瘤细胞在其发展的过程中实际不断的往胞外分泌特有的短肽，这种抗原信号一旦被免疫系统发现并识别为抗原，与该抗原匹配的T细胞就会激活大量的增殖分化，参与反应并清除敌人。据科学研究，一个癌症细胞分泌的抗原，可刺激出10¹¹的特异T细胞克隆。而1 mL的外周血中大概有50万个T细胞，每一个T细胞对应一条免疫信号，理论上已能达到50万的检测样本数据量。所以，就算只取1 mL的外周血，其中所包含的成千上万个特征TCR分子，也完全可以支持肿瘤的精准筛查。 最后，我们正式答复这位夏女士：请您放心，我们的”AIAIBDA肿瘤早筛“项目具有创新的检测机理，虽然只取了1 mL外周血，但筛查的精准性是非常有保障的，同时也感谢您一直以来的关注。 *参考资料：* *[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34626187/ Circulating Cell-Free DNA Yield and Circulating-Tumor DNA Quantity from Liquid Biopsies of 12 139 Cancer Patients* *[2]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210703/content-1239397.html20种常用肿瘤标志物，及主要临床意义速查表|肿瘤标志物|前列腺癌|恶性肿瘤|胰腺癌|临床|血清|肺癌|-健康界 (cn-healthcare.com)* *[3]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15384047.2019.1598759* *[4]https://wap.sciencenet.cn/home.php?mod=space&do=blog&id=1293801科学网—如何从血液中找到癌症的蛛丝马迹？- 卢长明的博文 (sciencenet.cn)* 撰文 | 钴哥、羊羊羊 编辑 | 羊羊羊 审稿 | 钴哥